美國食品藥品管理局核准兩種鐮刀狀細胞病基因治療，為數千名患者帶來希望
FDA approves two gene therapies for sickle cell, bringing hope to thousands with the disease
By Meg Tirrell, CNN
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Updated 2:06 PM EST, Fri December 8, 2023
美國食品藥物管理局（FDA）上週五批准了兩種基於基因的鐮刀狀細胞病治療方法，其中一種是首次使用基因編輯技術CRISPR的療法，為遺傳性疾病的治療開啟了新的時代。
FDA考慮首次使用CRISPR基因編輯療法，或可治癒鐮刀狀細胞病
這兩種藥物分別叫做Casgevy和Lyfgenia，是鐮刀狀細胞病的潛在治癒方法，鐮刀狀細胞病是一種會削弱身體並縮短壽命的遺傳性紅血球疾病，這種病在非裔美國人中的發病率較高。
Casgevy是基於CRISPR的療法，由Vertex Pharmaceuticals和Crispr Therapeutics製造；Lyfgenia則是使用一種較老的基因治療方法，由bluebird bio製造。這兩種藥物都獲得了FDA的批准，適用於12歲以上有血管阻塞危機病史的患者，血管阻塞危機是鐮刀狀細胞病引起的一種疼痛事件。
美國食品藥物管理局（FDA）的治療產品辦公室主任Nicole Verdun博士說：“鐮刀狀細胞病是一種罕見的、嚴重削弱身體並危及生命的血液疾病，目前還沒有有效的治療方法。我們很高興能推動這個領域的發展，特別是為了那些生活被這種病嚴重影響的人，今天我們批准了兩種細胞基因療法。”
Vertex公司在一份監管文件中表示，Casgevy的一次性治療費用將達到220萬美元，而bluebird公司在一份新聞稿中表示，Lyfgenia的治療費用將達到310萬美元。
一個藥物定價分析團體，臨床與經濟評估研究所（ICER），曾建議每種療法的價格在135萬美元到205萬美元之間才算是具有成本效益，並鼓勵這些公司考慮將藥物的價格定在這個範圍的低端，以便讓更多的人能夠獲得治療。
對於許多鐮刀狀細胞病患者來說，這些藥物的批准是期待已久的。這種病在美國影響了大約10萬人，其中包括根據美國疾病控制與預防中心的估計，每365個出生的黑人嬰兒中就有一個，並且長期以來被製藥業所忽視。據認為，美國有大約2萬人的病情嚴重到足以有資格接受這種治療。
梅奧診所的生物倫理學家Megan Allyse說：“能夠讓鐮刀狀細胞病突然成為這種戲劇性的新療法開發的焦點，一方面是很好的，因為希望這能夠彌補一些過去的忽視，並且真正給予鐮刀狀細胞病患者一直需要的關注。”她指出，然而，能否獲得這種前沿的治療，現在的價格超過200萬美元，仍然是一個重大的問題。
第一個「分子疾病」
鐮刀狀細胞病的基本原理已經被理解了將近四分之三個世紀；1949年，化學家林納斯·保林在《科學》雜誌上發表了一篇論文，描述了攜帶氧氣的蛋白質血紅蛋白在鐮刀狀細胞病患者中的不同，並將這種病變宣稱為第一個「分子疾病」。那是在著名的DNA雙螺旋結構被提出的四年前。
美國鐮刀狀細胞病協會的首席醫療官，也是治療鐮刀狀細胞病兒童的醫生，劉易斯·許博士說：“自從DNA被發現以來，我們就一直在等待這一刻，這已經是漫長的等待了。”
全國血液短缺如何影響鐮刀狀細胞病患者
鐮刀狀細胞病是由一種基因突變引起的，導致含有血紅蛋白和運送氧氣的紅血球變形，像新月或鐮刀一樣。這些變形的細胞會阻塞血管，造成器官損傷和鐮刀狀細胞病的特徵之一——持續數天的劇烈疼痛，稱為血管阻塞或疼痛危機。
強尼·盧賓是接受CRISPR治療的最年輕的人之一，他是臨床試驗的一部分。他回憶說，在接受治療之前，他有一個主要的擔憂。
“我擔心我可能會得到，像是超能力一樣的東西，”現年15歲的強尼說，他住在康涅狄格州的特倫布爾，距離紐約市約60英里。
在接受治療之前，“對我來說，做一些有趣的事情很困難，因為我總是要擔心我會不會有疼痛危機，”強尼說。疼痛“主要是在我的下背部，而且總是像是有東西在敲打。……真的很痛。”
直到現在，治癒鐮刀狀細胞病的唯一希望是進行骨髓或幹細胞移植。但是強尼和超過80%的鐮刀狀細胞病患者一樣，找不到合適的捐贈者。
在他生命的前13年，強尼每隔幾個月就要因為疼痛危機和其他併發症住院。他的父母必須備有鴉片類止痛藥，並且總是隨身攜帶一個“準備包”，以防需要緊急去醫院。
但是自從2021年10月，強尼接受了一次自己的基因編輯細胞的注射後，他就沒有再發作過。
“他就像一個正常的孩子，”強尼的母親法比耶娜·德西爾說。“這對我們來說是改變了生活。”
一種新的基因編輯工具
CRISPR是一種基因編輯技術，可以讓科學家在DNA上做出精確的切割。關於它的第一篇科學論文發表於2012年，而它的發展——由珍妮弗·杜德納和艾曼紐·夏爾彭蒂爾共同完成——僅僅八年後就獲得了化學諾貝爾獎。
對於鐮刀狀細胞病，患者的細胞被從體內取出，然後使用CRISPR進行一個編輯，讓胎兒血紅蛋白的產生重新開啟，這是一種嬰兒在子宮裡製造的蛋白質。一旦編輯過的細胞被送回，胎兒血紅蛋白就可以彌補導致鐮刀狀細胞病的突變血紅蛋白，紐約長老會/哥倫比亞大學歐文醫學中心的兒科幹細胞移植主任莫妮卡·巴蒂亞博士解釋說，她幫助執行了強尼參與的試驗。
“我們知道，胎兒血紅蛋白比成人血紅蛋白或鐮刀狀血紅蛋白有更高的攜氧能力，”巴蒂亞說。
實驗室製造的兩茶匙血液，對於罕見血液病患者可能有巨大的潛力
巴蒂亞解釋說，同時製造胎兒血紅蛋白和鐮刀狀血紅蛋白，可以讓一個病人類似於有鐮刀狀細胞特徵的人；這是指一個人遺傳了一個鐮刀狀細胞基因和一個正常基因，而他們“不會有任何疾病的併發症”，她說。“這已經足夠好了。”
的確，藥廠Vertex的首席科學官大衛·奧特舒勒博士指出，有些人天生就有讓胎兒血紅蛋白保持高水平的基因突變，“即使他們有病，也沒有任何症狀。”
“所以這就像是一種生理上的、已經證明有效的方法，如果你能開啟胎兒[血紅蛋白]的話，”他說。
包括強尼在內的臨床試驗結果證實了這一點。在十月份的一次治療方案的諮詢委員會會議之前，FDA引用的數據顯示，30名病人中有29名達到了試驗的主要目標：治療後至少12個月沒有發生疼痛危機。最長的無危機時間是45.5個月，幾乎是四年，而研究人員將繼續追蹤這些病人。
希望的是，這種效果可以持續他們的一生。
“我們沒有像幹細胞移植那樣多的長期數據，”巴蒂亞說。“但這將是我們的希望，就是這種治療可以和移植相媲美，而且可以持續。”
週五獲批的第二種治療方案，Lyfgenia，原本預計要再過幾週才能獲批。它採用了一種較老的技術，使用一種病毒將產生成人血紅蛋白的正常基因送入細胞，以彌補產生鐮刀狀血紅蛋白的基因。它還涉及到移除病人的細胞，然後再將它們送回。它也顯示出了同樣令人鼓舞的結果。
“這兩種治療都為病人帶來了巨大的好處，”藍鳥公司的執行長安德魯·奧本肖恩說。
數百萬美元的價格標籤
然而，人們是否能夠負擔和獲得這些治療，是一個關鍵的問題。除了治療本身的數百萬美元的價格標籤之外，它們還需要大型醫療系統的基礎設施。
“我不知道它們是否會得到保險和支付，”許說。
藍鳥公司週五表示，它正在與美國最大的商業健康保險提供者，以及代表全國80%鐮刀狀細胞貧血病人的15多個醫療補助機構進行“高級討論”。該公司指出，它已經設計了一些“以結果為基礎”的合約選項，將治療的支付與它的長期效果掛鉤。
該藥物將於明年初開始上市，藍鳥公司說。
許指出，影響人們能夠輕鬆獲得這些新治療的另一個因素是它們提供的地點：通常是在大城市的學術醫療中心。
“我在伊利諾州，這些中心基本上都集中在芝加哥，這就讓整個州的其他地方都很空虛，所以人們要走很遠的路才能到達這裡，”他說。“而且有些州，根本就沒有這種服務。”
這些治療並不簡單，它們需要很多額外的護理，這也增加了成本。對於CRISPR治療，病人通常要住院一個月，準備接受基因編輯過的細胞的重新注入，首先要經歷一個被稱為“調節”的過程：幾天的化療，以消滅他們的骨髓，骨髓會製造血細胞和血小板，這樣他們才能接受新的細胞。藍鳥的基因編輯治療也需要同樣的化療調節。
注入後，“這些細胞需要一段時間才能在骨髓中定居並生長，”巴蒂亞說。
CRISPR治療在英國獲得了全球首次批准。它能幫助誰？
注入周圍的那段時間對病人和他們的家人來說非常困難；強尼的媽媽描述了強尼的“整個胃腸道都發炎了，他無法吞嚥。那真的很痛苦。看著都很難受。”
這種化療調節也有風險，包括不孕的可能性，許醫生指出。他還說，在治療之前有一些試圖保留生育能力的方法，但是這些方法的保險涵蓋範圍也會因州而異。根據倡導組織Sick Cells的報告，美國超過一半的鐮刀狀細胞病人依賴醫療補助作為他們的主要保險。
調節治療還有潛在的癌症風險；藍鳥公司試驗的早期階段有兩名病人在發展出白血病後死亡，該公司認為這與基因治療本身沒有關係，但可能是由於準備治療所需的化療引起的。
美國食品藥品監督管理局在Lyfgenia的藥物標籤上加上了最強烈的警告，用黑色框框起來，提醒使用者這種藥物有血液癌症的潛在風險，並指出“接受這種產品的病人應該終生監測這些惡性腫瘤。”
美國食品藥品監督管理局沒有對Casgevy發出類似的警告。監管機構在周五表示，這是因為Vertex在其臨床試驗中沒有發現癌症的案例。
Vertex的Altshuler說，他們的公司正在努力改善調節過程，使其更溫和，以“創造新細胞進入而不對身體造成其他損傷的機會”，儘管他指出這仍處於研究階段。
科學家們也對CRISPR基因編輯方法的潛在離目標效應保持警惕，這意味著DNA可能會在意想不到的地方被切斷，美國食品藥品監督管理局在十月召開了一整天的會議，來評估這些風險。許多專家在那裡表示，這些風險“相對較小”。
對Altshuler來說，Casgevy獲得批准的更大意義是，這是鐮刀狀細胞病的一項重大進展，而不是它是第一種CRISPR治療。
“我們不是關注一種工具，我們是關注這種疾病，”Altshuler說。“我們一旦找到了進入的方法，現在我們已經證明了如果你能增加胎兒[血紅蛋白]，你就能非常有效地治療這種疾病，我們將會繼續推進這個方向。”
他說，該公司正處於研究如何用一種藥丸來增加胎兒血紅蛋白的非常早期階段，這樣病人就不需要經歷調節和基因編輯的過程。
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他指出，這還是非常早期的日子，但他說，這種方法可能是回答“我們將如何幫助世界各地的人接受這種治療”的“非常合理”的問題的答案。
鐮刀狀細胞病的大多數患者生活在非洲和印度，藍鳥公司的Obenshain說，該公司沒有計劃在那裡推出“這個版本”的基因治療，並指出，這種治療的製造成本太高了。
“基本上，每個病人，我們都要製造一批藥物，”Obenshain說。
對於Johnny和他的家人來說，他的治療效果是如此的驚人，他們現在把他接受基因編輯細胞注射的那一天當作他的第二個生日來慶祝。他可以去游泳——以前這是一種必然會引發疼痛危機的活動——而不用擔心，他的家人說，他去年夏天都泡在游泳池裡。
雖然他沒有獲得他擔心的超能力，但他得到了可能更好的東西：成為一個正常孩子的機會。
“我開始教他開車，”Johnny的爸爸JR Lubin說。“所以我們正面臨著一個普通的擔心，你知道，養一個青少年。”