霍亂搖籃中的戰鬥
IN THE CRADLE OF CHOLERA
6 FEB 2025 2:00 PM ETBYMARTIN ENSERINK
f t達卡，孟加拉——莫哈末阿布雷汗尚托已經遭受了三天無法控制的腹瀉，直到他變得如此虛弱以致無法行走，親戚們將他送往醫院。現在，這位19歲的宗教學校學生通過靜脈滴注來為身體補充水分，感覺稍微好一些，雖然他仍然很虛弱，眼睛看起來凹陷了。「我以为我会死掉，」尚托透過翻譯員說道，他的母親和弟弟在一旁看著。
尚托的病床，就像大醫院廳裡其他數十個病人一樣，沒有床單只有塑料覆蓋物，中間有一個洞，下面放著一個藍色桶。這樣可以讓病人在不起來的情況下排便。（「我們說話的時候他正在排泄，」翻譯員補充道，尚托短暫閉上了眼睛。）大約10米遠處，一名坐在床上的男子大聲嘔吐。
他們來到了正確的地方：達卡市中心由孟加拉國國際腹瀉疾病研究쎈터（ICDDR,B）運營的一家醫院。這家醫院在國際上被視為南亞科學的瑰寶，在當地則是治療因霍亂或其他在孟加拉國繁衍的多種腸道細菌引起的嚴重腹瀉的最佳地點。（為了避免使用複雜的縮寫，ICDDR,B的網站建議訪客：「只要告訴司機去霍乱醫院就可以了。」）未經治療的霍乱可以在幾個小時內通過極度脫水致死，但在這裡治療——主要是補充水分——是免費的，大多數病人在24小時內就可以出院。
這個中心也是「霍亂女王」菲爾道西·卡德里的領地，世界衛生組織（WHO）的菲律普·巴博薩這樣稱呼她。卡德里領導著位於醫院五層樓上的ICDDR,B黏膜免疫學和疫苗學部門，她的職業生涯一直在研究各種腸道疾病，但大部分工作集中在霍乱上，這使她在科學界享有近乎傳奇的地位。瑞典疫苗研究員揚·霍爾姆格倫在2021年寫道，卡德里是「科學巨人」。首爾國際疫苗研究所（IVI）的茱莉亞·林奇稱她是該領域的「教母」，該研究所與ICDDR,B有著密切聯繫。「她非常出色，」林奇說，「是一位充滿同情心、勤奮工作且優秀的科學家。」
卡德里的大部分工作集中在證明一代簡單且廉價的口服霍乱疫苗的好處並提倡使用這些疫苗。這些疫苗最早由哥特堡大學的霍爾姆格倫在40多年前開發，但其推廣過程非常緩慢，部分原因是為貧困地區疾病製造疫苗無利可圖，同時公共衛生界也存在懷疑態度。畢竟，疫苗對於解決霍乱的根本原因——清潔水源和衛生設施的缺乏——幫助不大。
直到大約十年前，各國才開始更廣泛地使用疫苗，部分原因是卡德里的倡導。「她長期以來一直是口服霍乱疫苗的領軍人物，並進行了一系列研究來證明如何實現這一目標，」約翰霍普金斯布隆博格公共衛生學院的老牌霍乱科學家大衛·薩克說。
但正如ICDDR,B醫院擁擠的病房所顯示的那樣，口服疫苗並未消除霍乱——遠未達到目標。一個由全球疫苗聯盟Gavi支持的國際儲備庫向貧困國家分發疫苗，但其劑量數量不足以滿足全球需求。孟加拉國政府在應對許多其他緊迫的健康問題時，沒有投資於疫苗接種。更複雜的是，這種疫苗只能提供幾年的保護。無論是在孟加拉國還是其他霍乱高發國家，提供清潔飲用水和衛生設施的進展都很緩慢。
因此，幾個旨在大幅減少全球及孟加拉國霍乱的計劃都脫離了軌道。2022年，達卡經歷了25多年來最嚴重的疫情；ICDDR,B醫院在41天內治療了超過4萬2千名患者。過去兩年半以來，全球範圍內的疫情也大幅上升，部分原因是衝突和氣候變化所驅動。「這令人沮喪，」卡德里說。
當《科學》在2024年6月造訪時，醫院剛處理完另一波大量患者，每天超過1300人。許多患者患有霍乱，雖然很少有人接受檢測，因為無論病因如何，嚴重腹瀉的治療方式相似。工作人員在停車場搭建了兩個空調帳篷來接待病人。更多的病患被安置在走廊和通道上。（你可能會以為那裡會很臭，但事實並非如此：清潔團隊經常更換桶子並拖地。）
該機構現在面臨另一個緊迫的問題：上周，它表示因美國外國援助「凍結」3個月而裁員超過1000人，這些援助幫助支持其運作。卡德里拒絕對此舉發表評論，ICDDR,B的一位發言人也沒有透露她的研究是否會受到影響。他說：「我們希望很快能恢復活動。」
去年夏天吃午飯時，卡德里表示她仍然保持樂觀，相信霍乱可以被消滅——並且科學能夠幫助解決她這個動盪國家的其他公共衛生問題，該國在去年經歷了一場意外革命，推翻了獨裁政府。73歲的卡德里每周在ICDDR,B和十年前與他人共同創立的一家私人機構工作六天，以應對被忽視的健康需求並培訓年輕科學家。「我想做很多事情，」卡德里在起身參加下一個會議前說：「你認為我是瘋女人嗎？」
這並非巧合，正如霍爾姆格倫所稱的「霍乱研究的麥加」位於孟加拉國。人們認為，恒河三角洲鹹水中的細菌是過去200年間席卷全球的七次霍乱大流行中的六次的起源，這些大流行殺死了數千萬人，引發了恐懼和恐慌，並啟發了小說和電影。（第三次大流行從1846年至1860年，影響了倫敦，在那裡醫生約翰·斯諾著名地展示了霍乱不是由壞空氣傳播的，而是通過受污染的水傳播。第七次大流行始於1961年，至今仍在持續。）
ICDDR,B於1960年由美國支持的東南亞條約組織成立為霍乱研究實驗室，旨在阻止共產主義的擴張。在最初的60年裡，該實驗室由外國科學家領導，他們幫助引進了合作、專業知識和資金。（中心的走廊上挂著許多著名訪客的照片，包括希拉里·克林頓和梅琳達·法倫奇·蓋茨。）2021年，營養學家塔米德·艾哈邁德成為首位領導該中心的孟加拉人。
在1960年代，ICDDR,B在口服補液鹽的開發和測試中發揮了關鍵作用，這種廉價、簡單的葡萄糖和鹽混合物可以溶解於水中並給予腹瀉患者以替代流失的水分和預防脫水。「孟加拉國對世界的禮物」，正如艾哈邁德所稱之為，在全球成為了一線治療方法，拯救了數百萬人的生命。該機構後來擴展到瘧疾和其他蚊媒疾病、艾滋病、營養不良、兒童和孕婦健康以及其他面臨孟加拉國的醫療挑戰。但美國霍乱科學家約翰·克萊門斯表示，它也幫助防止跨越邊界的疾病，他曾在2013年至2021年期間擔任ICDDR,B主任。他預測停止財政支持「長期來看將對美國非常昂貴」。
卡德里出生於孟加拉國還是巴基斯坦的一個省份時的達卡。她父母在她年輕時離婚，主要由祖父母撫養長大。她的祖母堅持讓她接受良好的教育，在當時的穆斯林占多數的孟加拉社會中這是不尋常的。「女孩必須有自己的職業、自己的教育和自己的賺錢能力，」卡德里說她的祖母告訴她。卡德里的姐姐成為了一名醫生，鼓勵她學習「更現代、更時尚的東西，比如分子生物學、微生物學或生物化學」，卡德里說。「家裡不需要再有一個醫生了。」
她在達卡大學攻讀分子生物學碩士期間，因1971年導致孟加拉國獨立的殘酷戰爭而中斷了9個月的學習。數十萬甚至數百萬人被巴基斯坦軍隊和相關民兵殺害，其中包括許多學生和學者。卡德里的家人毫髮無傷，但「當一切都結束時，我們不知道是該笑還是哭，因為認識的人中有那麼多已經去世了。」她說這段經歷加深了她對國家的愛。
1977年，卡德里與她的丈夫（也是一名科學家）一起移居英國，在利物浦大學攻讀生物化學和免疫學博士學位。她喜歡那裡的生活——殖民時代在她的家庭中培養了一種對英格蘭的深厚欣賞之情，但她說夫妻二人於1980年返回孟加拉國以幫助重建這個貧困的國家。1986年，她加入ICDDR,B成為博士後研究員。從那以後，她一直在研究在孟加拉國常見的許多腸道病原體，包括志賀氏菌、大腸桿菌和輪狀病毒，但她的主要關注點是霍乱。
一個溫暖的星期二早晨，卡德里帶著幾位年輕科學家和助手在達卡北部米爾普爾地區的一個貧民窟向《科學》雜誌展示了周圍的情況。
街道兩旁排列著灰色的混凝土公寓樓。裡面，五口之家或更多的人住在單一房間裡，他們的財物堆積在牆邊，一台大電視懸掛在床頭上方。卡德里偶爾會停下來和居民閒聊，詢問孩子的健康狀況，或者要求查看疫苗接種證明。
這個社區是ICDDR,B的主要研究地點之一。卡德里在此進行了一項超過二十五萬人的研究，於2015年發表，以展示在城市貧困地區進行大規模霍乱疫苗接種的可行性。今天，有一個研究正在測試疫苗對兒童保護作用的持續時間。還有針對傷寒和志賀氏菌的新疫苗臨床試驗，以及一個探索是否可以將霍乱、傷寒、麻疹和風疹疫苗結合使用的研究。
這裡很容易看出為什麼通過糞口途徑傳播的病原體能在社區中繁衍。大多數家庭有自來水供應，水源處用氯消毒，但供水不穩定。偶爾，水壓下降，允許受污染的水滲入社區的管道和水管。多戶人家可能共用一個廚房和一個發出惡臭的廁所，意味著任何感染霍乱的人都可以輕易地將病毒傳播給其他人。
提供乾淨的飲用水、衛生設施和個人衛生——在霍乱專業術語中簡稱WASH——是預防該疾病的最好方法。「這就是為什麼倫敦和紐約不再有霍乱的原因，」卡德里說。對於一個貧窮且人口極其密集的國家來說，這是一個非常艱巨的任務。孟加拉國的面積不到西班牙的三分之一，卻擁有超過1.7億的人口，其中大達卡地區就有超過2000萬人。
科學家們長期以來試圖通過疫苗來控制霍乱。20世紀帶來了由整個滅活的V. cholerae細胞製成的注射疫苗。但這些疫苗有時會產生嚴重的副作用，而且注射過程可能會很痛，卡德里回憶說，她在童年時期就接種過這種疫苗：「那非常痛苦，我們會躲在床下。」更糟糕的是，1960年代的大規模臨床試驗顯示這些疫苗提供的保護效果很差：最多只有50%，僅持續幾個月，而且只對成人有效。世衛組織在1970年代停止推薦使用這些疫苗。
霍爾格倫在他的瑞典實驗室中開創了一種新策略：一種口服疫苗，能夠在腸道內壁誘發所謂的黏膜免疫反應，從而阻斷細菌的攻擊。他的疫苗也含有整個滅活的V. cholerae細胞，但這些細胞與微生物毒素蛋白的一部分——所謂的B亞單位——結合在一起，並通過口服而不是注射給藥。1985年在孟加拉國由克萊門斯領導的一項研究表明，兩劑這種疫苗在前兩年的保護率約為85%。
這種疫苗被命名為Dukoral，在1990年代初獲得多個國家的許可，目前由法國公司Valneva生產。但它始終僅作為「旅遊疫苗」，用於發達國家的人群。「它太複雜且昂貴，無法在大規模疫苗接種活動中使用，」林奇說。胃酸會分解B亞單位，因此受種者需要與150毫升的氣泡緩衝溶液一起服用這種疫苗，這使得運輸和分發變得昂貴且麻煩。
然而，毒素亞單位並非必不可少。霍爾格倫幫助將技術轉移給越南的研究人員，他們去掉了該亞單位，測試了一種僅由滅活細胞製成的口服疫苗。1997年發表的臨床試驗表明，兩劑這種疫苗提供了約66%的保護率。克萊門斯領導的一個團隊在1999年至2011年間擔任IVI負責人期間進一步完善了該疫苗，並將技術轉移給印度的Shantha Biotechnics公司，該公司同意以低成本生產此疫苗供開發中國家使用。霍爾格倫和克萊門斯因他們對這種疫苗的工作獲得了多項著名獎項，包括艾伯特·B·薩賓黃金獎章。
然而，在世衛組織和其他全球健康社區中，有些人將口服疫苗視為一種技術補救措施，並且會分散人們對WASH措施（這可以預防許多其他水傳疾病）以及早期檢測和適當治療的注意力。「總是存在WASH人員與疫苗人員之間的討論，」卡德里說。
口服霍乱疫苗在近40年前首次證明了其效用，但其開發和引進是一個漫長而緩慢的過程。今天，隨著數十個國家爆發疫情，疫苗劑量嚴重短缺。
時間軸替代文字：
1988年：孟加拉國的大規模臨床試驗顯示新口服疫苗的有效性。
1993年：名為Dukoral的口服疫苗在多個國家獲准使用。
1997年：越南展示了一種更便宜、更簡單版本的疫苗有效。
2010年：海地爆發疫情導致超過9000人死亡，增強了對接種的支持。
2011年：世界衛生組織（世衛組織）批准印度Shanta Biotechnics公司的口服疫苗。
2013年：建立全球口服霍乱疫苗儲備庫。
2016年：世衛組織批准韓國EuBiologics公司的疫苗。
2017年：新的全球策略旨在到2030年將霍乱死亡率降低90%。大規模接種阻止了孟加拉國羅興亞難民營的爆發。
2022年：9月，疫情在全球範圍內開始激增；超過45個國家受到影響。10月，疫苗供應緊張；暫停第二劑接種。
2023年：Shanta Biotechnics停止生產霍乱疫苗。
2024年：全球疫苗儲備庫宣布“耗盡”。
接種仍然罕見，卡德里的挫敗感與日俱增。有時候她在辦公室就能聽到醫院裡的病人嘔吐聲，她說：“我非常失望，覺得我的工作毫無意義。”為了擴大疫苗使用範圍，她幫助組織了2007年在達卡舉行的一次會議，將政府、全球衛生機構和疫苗製造商聚集在一起。她還贏得了比爾與梅琳達·蓋茨基金會的支持，進行米爾普爾的可行性研究。
轉折點出現在2010年10月，海地發生霍乱疫情，這是在造成20萬人死亡的地震後10個月。數十萬人患病，第一年就有超過8000人死亡。這場災難強調了在繼續推動WASH工作之餘，疫苗也能挽救生命，霍爾格倫說：“這是絕對決定性的。”（疫情源於聯合國維和部隊營地的事實可能有助於改變世衛組織內的看法，世衛組織本身也是聯合國的一個機構。）
2013年，一個全球健康組織聯盟設立了一個口服霍乱疫苗儲備庫，允許遭受霍乱爆發的國家申請緊急供應。最初，該儲備庫僅包含Shanta公司的疫苗，但在2016年又增加了一種非常相似的疫苗，由韓國EuBiologics公司生產，並得到IVI的支持。
2017年，孟加拉國的人道主義危機顯示了疫苗儲備庫的力量。緬甸對羅興亞人（一個穆斯林少數族群）的種族滅絕暴力導致約70萬人流離失所，越過邊境進入孟加拉國南部。孟加拉國政府和國際組織急忙在科克斯巴扎爾市附近的大型難民營中提供安全和庇護。“那是一個非常悲慘的景象，”卡德里說，她在人口涌入後幾週內飛往該地區，之後又去了數十次。“人們坐在各處，在雨水中和泥濘裡，臉上露出空洞的表情。”
這也是一場霍乱疫情等待發生。卡德里說：“我的心告訴我必須迅速採取行動。”在ICDDR,B的幫助下，孟加拉國政府於2017年9月下旬向儲備庫申請了90萬劑疫苗。申請在24小時內獲得批准，同年11月，超過200支接種隊伍湧入難民營。疫情沒有發生。自那以來，在人口已超過100萬的難民營中又進行了八輪額外接種。
對口服疫苗潛力的樂觀情緒上升了。2017年，一個廣泛的機構和組織聯盟——全球霍乱控制工作小組——發表了一個計劃，旨在到2030年將霍乱死亡率降低90%，該計劃依賴於改善水衛生設施和早期疫情檢測，但也呼籲“大規模”使用疫苗。“最多有20個國家可以消除作為公共健康威脅的疾病至2030年，”該計劃說。像孟加拉國這樣的熱點地區（偶爾會在其他地方引發疫情）將獲得特別關注。（克萊門斯說：“沒有控制好孟加拉國的霍乱就無法控制全球的霍乱。”）該國自己的《2019-2030年國家霍乱防控計劃》，卡德里參與撰寫，設定了到2030年將死亡率降低90%的相似目標。
2018年，Gavi理事會批准了一項提案，使疫苗庫中的疫苗不僅可用於“反應性”活動（對疫情或人道主義危機作出回應），還可用於像孟加拉國這樣每年都會發生霍乱疫情的地方的“預防性”活動。為了有資格獲得支持，國家必須加強監測、識別傳播嚴重地區並提交詳細的多年計劃。
孟加拉國和卡德里接受了這個想法。該國申請了1億劑疫苗，Gavi審查小組於2023年11月批准了該申請，目前正在最終確定中。
但事情並未按計劃進行。2017年路線圖之後的幾年間，全球霍乱病例確實有所下降，但COVID-19大流行抹去了部分這些進展。接著在2022年孟加拉國爆發了大規模疫情，蘇丹、敘利亞和剛果民主共和國等戰亂國家也出現了疫情。氣候變遷及其帶來的極端天氣使情況更加惡化。乾旱迫使人們使用不潔淨的水源，在贊比亞和津巴布韋引發了疫情；洪水破壞基礎設施並污染飲用水，導致肯亞爆發疫情。
疫苗儲備庫未能跟上需求。2022年，法國制藥巨頭賽諾菲（Shantha的母公司）結束了霍乱疫苗生產，儘管世界衛生組織反對這一決定。（批評者懷疑賽諾菲認為這些疫苗無利可圖；一位公司發言人表示，賽諾菲本來只生產全球10%的劑量，而其他供應商的產量即將增加。）
這使得歐洲生物製藥成為唯一的供應商，去年僅生產了約5000萬劑疫苗，遠低於需求。分配劑量變得“像蘇菲的选择一樣艱難”，世界衛生組織代表巴博薩說，他是管理儲備庫的國際小組成員之一。2022年底，該小組決定暫時轉向單劑次接種方案，根據卡德里在孟加拉國於2016年進行的研究顯示，這種方案可以提供合理的保護，儘管對5歲以下兒童的效果不明顯。
孟加拉國至少在紙面上有另一個疫苗來源：國際疫苗研究所已將其疫苗技術轉移給位於達卡郊區的一家大型現代化生產設施——Incepta制藥公司。但面對其他多項健康挑戰，政府尚未認為霍乱疫情夠緊迫而從Incepta購買疫苗。該公司也無法供應全球儲備庫，因為世界衛生組織尚未批准其版本的疫苗。「我們完全被鎖住了」，Incepta受挫的首席執行官阿卜杜勒·穆克塔迪爾說，「我們什麼都賣不出去。」
情況現在開始好轉。歐洲生物製藥最近增加了生產能力，今年可能會生產超過7000萬劑疫苗，而儲備庫也回升到500萬劑，這是應對緊急情況所需的最低數量。「我们现在的情况比一年前好多了」，全球霍乱專家艾莉森·羅素說。另外兩家分別位於南非和印度的公司預計將在2026年推出類似的疫苗，這應該會進一步緩解短缺問題。不過，孟加拉國何時能獲得1億劑疫苗仍不清楚。「當你有一種可以預防疾病的辦法卻無法使用時，這是令人難過的」，卡德里說。
孟加拉國正處於一個重要的十字路口。2024年8月，學生抗議活動推翻了該國的獨裁政府，該政府曾試圖以致命暴力鎮壓這些抗議活動。現在，微貸先驅、諾貝爾和平獎得主穆罕默德·尤努斯領導著一個臨時政府，並與學生一起努力起草新憲法。最近的報告文檔了在被推翻的總理謝赫·哈西娜執政期間，數千名政治對手消失和廣泛腐敗的情況。
去年夏天，卡德里對哈西娜評價溫暖，稱她為「人道主義者」，部分原因是因為她支持卡德里的工作。卡德里後來告訴《科學》雜誌，她並不知道太多關於哈西娜政府內發生的事情。「我不是一個政治人物，」她說，「現在年輕人在接手。我正在等待看會發生什麼。」
她確實從孟加拉國取得的進步中得到了鼓舞。該國經濟多年來每年增長超過6%，部分原因是蓬勃發展的服裝業為數百萬人提供了生計工資，使女性更加獨立。其他積極跡象包括出生率大幅下降，從1995年的每名婦女3.6個孩子降至兩名以下，以及生活在全國貧困線以下的人口比例大幅下降。
卡德里希望新政府將更多資源投入到科學領域。ICDDR,B 得到了許多外國來源的支持——「沒有蓋茨基金會，我就什麼也不是」，卡德里說——但該國在研發上的支出僅佔國內生產總值的0.3%以上，在全球範圍內屬於最低水平之一。在此期間，卡德里設立了自己的倡議——她稱之為「我給國家的禮物」。利用她的獎項資金，包括2012年獲得的一個著名的法國獎項中的50萬歐元，她和丈夫在2014年發起了發展科學與健康倡議研究所（IDESHI）。「我想創造一些不同的、新的東西，」她說——一個培訓年輕科學家的地方，她可以自己塑造那裡的文化。今天，IDESHI 雇用了超過60人，他們正在處理孟加拉國的一系列被忽視的健康問題。例如，一個由蓋茨基金會支持的項目旨在提高對子宮頸癌的認識並鼓勵接種人類乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，這種病毒是導致該癌症的原因。這是一個微妙的任务，因為HPV通過性行為傳播。「在我們的文化中，我們不談論性，」卡德里說。
另一個項目旨在預防地中海貧血症，這種由隱性基因引起的血液疾病許多人都不知情地攜帶。在孟加拉國常見的表親婚姻增加了患病風險。該項目鼓勵人們接受檢測，如果他們攜帶該基因，則避免與另一名攜帶者結婚。「女性通常會猶豫表示她是攜帶者，」負責該項目的醫務官卡斯麗娜·阿扎德說，「在我們的文化中，這就像她有壞血一樣。因此她面臨很大的污名。」
IDESHI 的員工中有40%是女性，在孟加拉國這是異常高的比例。林奇說，卡德里本人無疑「開闢了一條道路」。「我見過她與政府官員互動，所有人都會說，『哦，你不能招惹她，』」她說，「她非常受尊敬，他們會聽她的話。」
1月11日，卡德里回到羅興亞難民營，那裡的工作人員即將開始另一輪霍亂疫苗接種工作，以應對病例數量的令人擔憂的上升。與孟加拉國古老瘟疫的鬥爭仍在繼續——卡德里說她從不會放棄她在其中的角色：「我看起來像可以退休的人嗎？」