子宮內膜模擬模型 找出提升受孕機率關鍵藥物
Replicas of the uterine lining reveal drugs that may boost pregnancy success
23 DEC 2025 12:55 PM ETBYMITCH LESLIE
f t
懷孕要成功，必須讓早期人類胚胎嵌入子宮內膜。但這個被稱為著床的關鍵步驟經常失敗。在人體內研究著床極其困難，但三項新的研究在實驗室中模擬該過程，可能幫助研究人員更好地理解為何它會出錯。科學家們已經製造出迄今為止最逼真的子宮內膜實驗室複製品，並證明人類胚胎會嵌入這些結構中並生長。其中一組研究人員還利用這些模擬物來識別促進著床的藥物，這可能提高求助於體外受精的準父母的成功機率。
這些進展今日發表於《細胞》和《細胞幹細胞》期刊，曼徹斯特大學的生殖生物學家約翰·阿普林表示：「這絕對是該領域的一個里程碑」，他未參與任何這項研究。他補充道，找到促進著床的治療方法將對「輔助生殖有巨大幫助」。
當胚胎僅是一個約八至十天大的無特徵細胞球時，它開始深入子宮內膜。除非胚胎將自己安頓在這個滋養環境中，否則其發育將無法繼續。在自然受孕的人類胚胎中，只有約三分之一能成功著床。
為探討這個過程及其為何出錯，研究人員已創建了子宮內膜的實驗室模型，包括一些使用稱為類器官的子宮內膜細胞群作為替代品。然而，迄今為止，這些模擬物缺乏真實子宮內膜的重要特徵。例如，許多模型是二維的，它們不像真實子宮內膜那樣對荷爾蒙有反應。
為了製造更逼真的模型，幹細胞與生殖生物學國家重點實驗室的發育生物學家余樂潛、德州大學西南醫學中心的細胞生物學家吳軍及其同事們使用了一種稱為微流控晶片的微型裝置，該裝置有通道可向培養細胞輸送生長介質。在晶片內，他們創建了一種細胞三明治結構，從一層凝膠開始，他們在凝膠上塗抹了從子宮活檢中分離出的細胞。其中包括所謂的間質細胞，它們為器官提供結構支持。吳軍表示，將這些細胞納入至關重要，因為「在著床期間，胚胎與這些細胞互動最多」。
研究團隊添加了另一層凝膠，然後在三明治頂部覆蓋了來自子宮內膜類器官的細胞，這些細胞是科學家們從子宮樣本中的另一種細胞培養而成。余樂潛表示，研究人員小心翼翼地確保其擬子宮內膜的物理特性與實際子宮內膜相匹配。例如，其硬度「精細調整以匹配體內懷孕子宮的硬度」。
科學家們讓這個模擬子宮內膜與囊胚（由體外受精患者捐贈的早期胚胎）以及類囊胚（由人類幹細胞培養而成的類似囊胚結構）互動。在真實的著床過程中，囊胚首先接觸子宮內膜，然後形成緊密附著，最後鑽入其中。不僅該團隊的囊胚和類囊胚完成了這三個步驟，它們在著床後還繼續發育。吳軍表示，囊胚發育到相當於第十二天的程度，當時它們耗盡了營養。
但當研究人員使用著床至少失敗三次的體外受精患者的細胞構建人工子宮內膜時，他們看到了不同的景象。類囊胚經常無法附著在表面。即使附著了，它們也無法深入滲透。
為了尋找促進著床的分子，研究人員篩選了超過一千一百種美國食品藥物管理局批准的藥物，測試它們是否能提升實驗室培養皿中子宮內膜細胞的存活率。接著，科學家們在由三名著床失敗的體外受精患者細胞製成的子宮內膜模型中評估了排名前五十的化合物。對於一名患者的模擬子宮內膜，十一種化合物提高了類囊胚著床的比例。第二名患者有十種化合物有效，第三名患者則有七種。三名患者中有效化合物各不相同。當研究人員測試囊胚而非類囊胚時，結果類似。作者表示，這種個性化篩選方法可以提供量身訂製的藥物清單，以提高患者體外受精胚胎著床的機率。余樂潛補充道，他和他的同事們希望與其他科學家合作，在臨床試驗中測試這些藥物。
由巴布拉罕研究所的發育生物學家彼得·拉格-甘領導的第二支團隊，也在培養中構建了子宮內膜的複製品。他們將間質細胞嵌入凝膠中，然後撒上他們從活檢細胞培養而成的子宮內膜類器官碎片。結果形成了一種具有真實子宮內膜特徵的層狀結構。類囊胚和囊胚植入了這個虛假子宮內膜，且它對雌激素和黃體酮有反應，這些荷爾蒙會為著床準備子宮內膜。囊胚繼續發育，直到相當於十四天大的胚胎。（研究人員在此時停止實驗，以避免超出國際指南規定的實驗室培養人類胚胎的限度。）
第三組科學家，包括吳軍和山東大學的趙漢，並未像其他兩支團隊那樣堆疊細胞和凝膠層，而是通過從子宮切除手術樣本中培養子宮內膜類器官來模擬子宮內膜。囊胚附著在組織上並開始滲入，同樣發育至十四天的限度。與孤立生長的胚胎相比，附著在模擬子宮內膜上的囊胚發育更快，表明這種互動的重要性。
所有三組都在著床後檢測到關鍵的發育標誌。胚胎顯示出卵黃囊和羊膜腔的雛形，胎兒將在其中棲息。此外，胚胎外層的細胞開始多樣化，形成幫助產生胎盤的侵入性細胞，胎盤是母親與胎兒之間的臨時組織橋樑。
聖路易斯華盛頓大學的發育生物學家托羅爾德·圖內森表示：「此前無人能將人類胚胎發育到這一步。」他未參與任何這些研究。他補充道，子宮內膜模擬物是一大進步，因為首次「我們可以剖析囊胚如何在子宮內著床以及著床失敗時發生什麼。」
圖內森指出，所有三組的創建仍缺乏真實子宮內膜的某些特徵，例如在早期發育中起關鍵作用的免疫細胞和血液供應。儘管如此，阿普林表示，新模型為研究人員開闢了許多機會。「現在，問題在於看看胚胎在這種環境中會做什麼。」