免疫同盟：細菌防衛啟示人體抗病新路
BROTHERS IN ARMS
21 MAY 2026 2:00 PM ET BY RICHARD STONE
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2013年，當生物化學家菲利普·克蘭祖什解析出霍亂弧菌中一種酶的結構時，他頓時為之震撼。其折疊方式、活性位點與整體結構都明確無誤：這正是人類某種作為入侵病毒守衛的蛋白質在細菌中的同源物。
「我的腦海裡閃過一道靈光，」當時在加州大學伯克利分校結構生物學家珍妮弗·杜德納實驗室擔任年輕博士後的克蘭祖什說，「人類細胞中的免疫蛋白質可能遠比我們想像的更加古老。」
魏茨曼科學研究所的微生物基因組學家羅坦·索瑞克表示，這個想法在當時實屬離經叛道。「畢竟，抗體——我們免疫系統中至關重要的組成部分——是在脊椎動物中才演化出來的。」與此同時，細菌抵禦噬菌體這種病毒的自身防禦機制似乎在更高等生物中毫無對應物。例如，動物和植物中並不存在CRISPR——杜德納等人後來將其開發為基因編輯工具的抗噬菌體系統——以及能夠切斷入侵噬菌體DNA的限制酶。
「很自然會認為，生命各界的免疫防禦機制各不相同，」如今在哈佛醫學院任教的克蘭祖什表示。但在後續多年的深入研究中，克蘭祖什與索瑞克發現，2013年讓克蘭祖什感到驚訝的這種酶，實際上屬於一個與人類免疫抗病毒訊號傳導核心特徵高度相似的噬菌體防禦系統。
「這項發現令人震驚，」科羅拉多大學博爾德分校的細菌學家亞倫·懷特利說，它標誌著學術觀念的重大轉變。「我們說服了整個領域，」克蘭祖什表示，「這場軍備競賽中的較量規則自生命誕生之初便始終如一。」
與此同時，研究人員開始在細菌與古菌——一類獨特的微生物——中發現龐大的免疫系統武庫。如今已知的系統近300種，遠高於十年前的寥寥數種，其功能包括偵測病毒感染、傳遞警報訊號，以及犧牲受感染細胞以保全整個群體。「這些系統的功能包羅萬象，」美國國家生物技術信息中心進化生物學家尤金·庫寧說，「有些超出你的想像，有些則是你完全想不到的。大自然幾乎探索了所有在邏輯上可能的抗感染方式。」
與植物和動物免疫系統的相似之處也隨之倍增。目前已知有十餘種細菌系統是由與更複雜生物體內相同的分子構件所組成。這暗示了一個深刻的含義：人類先天免疫反應的一些核心要素——我們對抗細菌、病毒和真菌的第一道防線——可能源於數十億年前微生物與噬菌體之間的戰鬥。「正如同雅克·莫諾所說的：『對大腸桿菌成立的事，對大象也成立，』」法國巴黎研究所微生物學家奧德·伯恩海姆說。
在本月洛克菲勒大學舉行的細菌免疫系統研討會上，研究人員報告指出，某些人類抗病毒蛋白質在細菌中也能發揮作用以對抗噬菌體，這進一步凸顯了抗病毒防禦機制的深層保守性。科學家們已然開始運用來自微生物的洞見，預測人類免疫系統中的新角色。「我們正在解析生命各領域中免疫的分子機制，」伯恩海姆說。她與居里研究所免疫學家恩佐·波里耶去年在《科學》期刊報告了一個引人注目的例子：他們證明SIRa1這種與細菌抗噬菌體蛋白質相關的人類蛋白質，有助於調控先天免疫訊號傳導。
一些生物學家也開始將微生物視為簡化的模型系統，用來探討我們自身的免疫系統如何運作，又為何失靈。「用細菌來做研究簡單得多，所以我們能更快地學習，」索瑞克說。
對細菌與古菌如何防禦自身的了解，開始重塑科學家對人類病毒疾病的處理方式。這些微生物系統為抗病毒藥物提供了更精確的作用標的，也可能擴展生物學的分子工具庫，就像十年前CRISPR所帶來的影響一樣。發現的速度如此之快，「簡直像在消防水龍下飲水，」舊金山加州大學微生物免疫學家約瑟夫·邦迪-德諾米說，「這些可能性幾乎是無限的。」
噬菌體——推動這些分子創新的威脅——被認為數量超過地球上所有其他生物的總和，每天殺死數量龐大的微生物。（「噬菌體」這個詞源自希臘語，意思是「吞噬」。）這些病毒擁有類似登月艙的尾部結構，能夠附著在細菌或古菌上並注入自身DNA，利用宿主的機器大量複製新的噬菌體，直到微生物爆裂釋放出這些病毒。
科學家早已知曉微生物能夠發動強力防禦。20世紀70年代的實驗室研究表明，受感染的細胞常在新噬菌體釋放前啟動自殺程序。二十年後，研究人員確定了能夠阻斷噬菌體複製的單個細菌基因。但這些觀察結果長期被視為奇聞軼事——這也是為什麼，正如伯恩海姆所說，「這個領域花了40年才發現CRISPR。」即便如此，這種系統——其中RNA導向分子引導Cas蛋白切割噬菌體基因的DNA——最初也被視為特例，而非微生物免疫武庫更為廣泛的證據。
2010年代初，庫寧與NCBI的基拉·馬卡洛娃注意到細菌和古菌中某些與免疫相關的基因群聚在「防禦島」中，這催生了一種新的概念轉變。他們主張，通過搜索這些群集附近區域，生物學家即使在功能不明的情況下也能揭示更多的防禦系統。
這對剛剛從研究人類基因組轉向細菌的索瑞克而言，是一個改變職業生涯的時刻。由於有眾多雙眼睛在約兩萬個人類基因上苦苦鑽研，他懷疑自己還能發現什麼新事物。相較之下，索瑞克表示，數百萬的細菌基因組——其中包含數十億個神秘基因——就像「一間糖果店」。
基於防禦島的概念，索瑞克團隊在2014年發現了噬菌體排除系統——一組由六個基因組成的系統，能為引發食物中毒的熒光桿菌提供對噬菌體的抗性。2018年，索瑞克及其當時的博士後沙尼·多隆擴大搜索範圍，又確定了另外十種防禦系統。
「這是一篇開創性論文，它催化了整個領域的發展，」麻省理工學院分子生物學家邁克爾·勞布說。這支以色列團隊證明每一種系統都具保護作用，「但我們當時對它們的功能一無所知，」索瑞克說。
同年晚些時候，多隆和當時在索瑞克實驗室攻讀博士學位的阿迪·米爾曼確定了約2000種額外的抗噬菌體系統候選者。當庫寧與CRISPR先驅、布羅德研究所分子生物學家張鋒對GenBank數據庫中的細菌和古菌基因組進行全面分析時，更多發現也隨之浮現。這些發現讓索瑞克的實驗室應接不暇。
「我們看著一個又一個系統， deciding要研究哪些。整個過程讓人上癮，」剛加入實驗室擔任博士後的伯恩海姆說。
不過，對索瑞克來說，在未能理解這些系統如何運作的情況下，僅僅堆積數十種新系統讓他感到空洞。「我將實驗室轉型為更以生物化學為核心的方向，開始解碼這些機制，」他說。與高等生物防禦系統的相似性也隨之浮現。
索瑞克團隊所研究的抗噬菌體防禦系統之一名為「索麗絲」，取自埃及生育女神之名。索麗絲能夠抵禦包括T4噬菌體在內的病毒，這種實驗室常用噬菌體曾幫助闡明基因結構與調控機制。索麗絲的一種蛋白質包含一個令人驚訝熟悉的片段，與動物和植物免疫訊號傳導標誌性的Toll/白介素-1受體（TIR）結構域高度相似。
「這立刻讓我們將注意力轉向生命各界免疫系統可能存在共同演化根源的可能性，」索瑞克說。
植物中的TIR訊號傳導現已證實依賴於最初在索麗絲系統中發現的小分子——這有力地證明該途徑是從微生物繼承而來，而非重新發明。在4月22日的bioRxiv預印本中，索瑞克團隊報告稱，參與炎症訊號傳導的人類免疫蛋白質的TIR結構域能夠生成類似的分子。這一發現表明，過去被認為僅存在於微生物和植物中的生化策略也適用於人類免疫系統——而且可能為炎症疾病的藥物靶點提供新方向。
最初引發該領域熱潮的霍亂弧菌系統揭示了另一個相似之處。當系統的守衛酶檢測到感染（通常是通過感應蛋白酶等噬菌體蛋白質）時，它會觸發一系列訊號，導致受感染細胞自我毀滅（見下圖）。2020年，索瑞克和克蘭祖什證明，這個被命名為CBASS的防禦系統，與人類細胞中cGAS酶檢測病毒DNA並啟動免疫訊號傳導的途徑相似。
細菌擁有對抗被稱為噬菌體的病毒的複雜防禦機制。其中一個系統CBASS能檢測入侵的噬菌體，發出分子警報，並經常摧毀細胞。
類似cGAS的酶感應感染，但具體機制仍有爭議。
cGAMP等警報訊號（一種核苷酸環）激活免疫蛋白質。
在新的噬菌體能夠逃逸之前，受感染的細菌會自我毀滅。
索瑞克團隊很快發現另外兩種在人類細胞中存在對應物的細菌防禦機制：viperins（能產生阻礙噬菌體轉錄的核苷酸）以及gasdermins（受感染細菌通過在質膜上穿孔實現自我毀滅）。
與此同時，布羅德研究所的張鋒團隊發現了一種獨一無二的抗噬菌體系統。「這讓我們大開眼界，」現就職於史丹佛大學的生物化學家高亞歷克斯說。該系統挑戰了基因的定義，團隊花了4年時間收集證據才得以發表研究成果。
團隊解析了一種名為DRT2的不尋常防禦系統的機制，該系統以逆轉錄酶為核心——這種酶將RNA「反向」轉錄為DNA。DRT2發現於肺炎克雷伯菌中，這種細菌因醫院獲得性抗生素抗藥性而聞名。最初看來，DRT2僅由該酶和一條不編碼蛋白質的神秘RNA鏈組成。
布羅德團隊與哥倫比亞大學生物化學家塞繆爾·斯特恩伯格領導的團隊同時在《科學》雜誌發表研究結果，表明在噬菌體感染期間，該酶將RNA轉化為編碼功能性基因的DNA。該基因最終產生對噬菌體具有高度毒性的Neo蛋白質。「可能存在一整層未被檢測到的遺傳信息和編碼方式，」斯特恩伯格說。
「簡直是野性生物學，」克蘭祖什說，「人們假設細菌防禦系統應該很簡單，結果證明它們與其他生命王國一樣複雜。」
在植物或動物中尚未發現DRT2的任何版本。但在2025年10月發布到bioRxiv的預印本中，斯特恩伯格團隊在大腸桿菌中發現了一種相關的抗噬菌體防禦系統DRT10，他們認為這可能是端粒酶的進化親緣物——端粒酶在真核生物（包括動物、植物、真菌和其他一些微生物的生命域）中有著完全不同的功能，用於維持染色體的保護帽，否則染色體會在細胞分裂過程中縮短。
斯特恩伯格說，DRT10使用非編碼RNA模板合成長而重複的DNA序列以阻止噬菌體，其機制與端粒酶「詭異地相似」。「功能和概念上的聯繫令人信服，」高說。
細菌和人類的其他防禦機制則針對蛋白質合成——病毒劫持以複製自身的一項細胞功能。佛羅里達大學分子生物學家阿爾特姆·內穆德里與同事反其道而行之，從已知能抑制HIV等病毒的人類Schlafen蛋白質開始，追溯它們在細菌中的根源。他們在細菌中發現了類似Schlafen的免疫蛋白質，一旦被噬菌體感染激活，就會切割轉運RNA（將胺基酸運送到生長中蛋白質的分子載體），如3月《自然-微生物學》所報道。其中一個系統在啟動RNA切割活性前，會檢測噬菌體尾部組裝蛋白。
除感應病毒DNA外，細菌還常通過直接的蛋白質-蛋白質相互作用識別噬菌體——有時能以驚人精度針對特定病毒結構。在洛克菲勒研討會上，勞布團隊報告稱，一種名為KNOCK的細菌酶（真核生物抗病毒防禦中關鍵酶的親緣物）會在噬菌體尾部纖維蛋白上添加一個磷酸基團。受感染的細胞仍然會爆裂，但釋放出的噬菌體已經喪失功能，無法入侵新細胞。
相比之下，克蘭祖什表示，人類抗病毒免疫主要依賴於偵測外來核酸，而基於蛋白質的識別作用則較小。但由於迄今為止已在細菌防禦中計數到數十種此類蛋白質相互作用，他說：「我們應該在人類免疫中尋找這些。」
在某些情況下，人類和細菌的免疫機制如此相似，以至於可以互換且仍然有效。在洛克菲勒研討會上，德克薩斯大學西南醫學中心的微生物學家凱文·福斯伯格報告稱，一種稱為ISG20（干擾素刺激基因20）的人類抗病毒蛋白質能夠保護大腸桿菌免受噬菌體攻擊。它通過破壞病毒RNA來實現這一功能——這與其在人類細胞中的作用相同。
克蘭祖什在會上進一步闡述了這一主題，描述了其他能保護細菌免受噬菌體感染的人類ISG。其中一種黏附於噬菌體蛋白中的結構特徵，這也在人類病毒中存在——這證實免疫防禦針對的是在數十億年進化中保存下來的病毒複製特性。
「這些發現讓許多人震驚，」斯特恩伯格說，「誰會想到你能把人類ISG放入細菌中，並從中了解到與其在人類中作用相關的信息？」
多種細菌和古菌防禦系統與動物、植物和真菌中發現的抗病毒途徑共享核心分子特徵，這指向了生命免疫的深層進化根源。
這些古老微生物防禦的線索深入複雜生命的起源。真核生物很可能從古菌祖先演化而來，某些人類免疫途徑可能追溯至這些根源。例如，伯恩海姆及其同事發現viperins在古菌中廣泛存在，真核生物可能是直接從這些祖先繼承了它們。
但相關系統也在細菌中被發現。究竟是哪個生命域首先演化出viperins仍不清楚，部分原因是微生物通過水平轉移交換基因，常常掩蓋了進化關係。某些免疫途徑在細菌和真核生物中存在，但不在古菌中存在，這表明它們可能是通過水平轉移獲得的。「你可以想象早期真核生物出現並從細菌中挑選出一種，比如成為cGAS，」懷特利說。
並非所有細菌系統都躍升至更複雜的生物體。例如，邦迪-德諾米表示，人類基因組似乎包含CRISPR相關機器的分子遺跡，但沒有完整系統。「可以合理推斷CRISPR曾在真核生物中嘗試過，但自然選擇沒有保留它。」
其中一個原因可能是免疫防禦本質上是危險的。「它們是武器，」庫寧說，「正如我們所知，武器有時會射向錯誤方向並傷害主人。想想自身免疫疾病。」像CRISPR這樣的廣譜系統也可能帶來高昂的新陳代謝成本。庫寧表示，在真核生物中，更狹窄且能源消耗較少的防禦機制「最終成為免疫的主角。」
這段古老的進化史預示著醫學領域當前的回報。例如，炎性體——觸發炎症並可能引發自炎症綜合徵的分子複合物——包含一種稱為NLR的蛋白質，這種蛋白質在細菌中存在對應物。研究人員發現，將與自炎症疾病相關的突變引入細菌蛋白質會過度激活微生物的免疫反應——這表明它們可能成為人類自身免疫病的模型，為了解其觸發因素提供線索。
人類cGAS-STING途徑能幫助召集免疫細胞對抗腫瘤，但也會導致炎症疾病，這已成為藥物開發者的主要目標。對細菌中較簡單的CBASS對應物的研究幫助解析了人類cGAS的原子結構，並澄清了STING如何被激活——這些對設計治療方法至關重要，克蘭祖什表示。與此同時，細菌和古菌的viperins能夠產生防禦多種病毒的小分子。「它們的作用機制表明這些分子也可以對抗感染人類的病毒，」索瑞克說。
細菌防禦系統也是新型實驗室工具的豐富來源。微生物、植物和動物的免疫系統長期以來一直是突破性技術的源泉，這歸功於它們的特異性——能夠鎖定外來分子，然後切割或移除它們。「這正是分子生物學家需要的工具類型，」索瑞克說，並舉例說明限制酶（其在精確序列切割DNA的能力幫助開啟了基因工程）以及革新基因編輯的CRISPR。
即將加入這一系列重要工具的是逆轉錄元件，這是一種細菌防禦系統，能夠產生DNA-RNA雜交分子，並能觸發噬菌體感染細胞自毀。由格拉德斯通數據科學與生物技術研究所神經科學家塞思·希普曼領導的研究團隊已開發出改良版逆轉錄元件——稱為「重組逆轉錄元件」——能高效地將新的DNA序列插入噬菌體基因組，可能為病毒工程創造強大工具，該團隊於4月在《自然-生物技術》期刊報告了這一成果。
「細菌和噬菌體之間的戰爭為我們提供了龐大的高價值酶和生物合成能力資源庫，」斯特恩伯格說。
研究人員剛剛開始掌握細菌防禦系統的廣度。上月在《科學》期刊中，伯恩海姆及其同事報告稱，他們使用人工智能掃描細菌基因組以尋找額外的防禦系統。「我們發現大量從未與免疫防禦相關聯的結構域，」她說，「可能是數十萬個蛋白質家族。我們肯定會發現瘋狂的分子功能。」
在第二篇《科學》論文中，勞布及其同事揭曉了DefensePredictor，這是一種用於追蹤位於已知防禦島外的抗噬菌體系統的機器學習模型。在1000個細菌基因組中，團隊確定了近3000個與已知系統無進化關聯的蛋白質簇，揭示了他們所描述的「龐大、未被表徵的防禦儲備庫」。
他們和他人渴望探索這一儲備庫——並發現古老的微生物防禦機制如何在我們與病毒世界的鬥爭中幫助我們。
推動細菌免疫創新的（見主文）是無處不在的噬菌體。這些病毒數量約為細菌的10倍；地球上每一粒沙子對應約1兆個噬菌體。它們部署了令人眼花繚亂的各種技巧來解除宿主的武裝。
魏茨曼科學研究所微生物基因組學家羅坦·索瑞克表示，一些噬菌體產生「海綿」蛋白質來吸收細菌免疫訊號分子。其他噬菌體則部署類似DNA的蛋白質來欺騙細菌Cas酶——CRISPR防禦系統中用來切割病毒DNA的分子剪刀。「Cas蛋白心想，『嘿，我們找到了DNA靶標，讓我們在這裡定居並切割它。』但這實際上是噬菌體蛋白質，而噬菌體基因組則在一旁笑著，」10年前發現這一現象的舊金山加州大學微生物免疫學家約瑟夫·邦迪-德諾米說。
細菌的代謝防禦同樣脆弱。就像撤退的士兵焚燒穀倉以剝奪敵軍補給一樣，受感染的細菌會破壞自己體內的煙醯胺腺嘌呤二核苷酸儲存——噬菌體複製所需的分子——實際上同時讓自己和入侵病毒挨餓。但索瑞克及其同事2024年在《自然》期刊報告，噬菌體已進化出至少兩種酶途徑來拯救和重建這些分子。
一些噬菌體將其DNA插入細菌基因組，形成所謂的前噬菌體，這受到許多細菌防禦機制的保護。這一現象對人類產生了嚴重後果，為引發霍亂、白喉和肉毒桿菌毒素的細菌賦予了危險的新本領。「它們都因為前噬菌體帶來了幫助它們的某種東西而獲得了在人體內致病和複製的能力，」邦迪-德諾米說。
一个多世纪以來，研究人員一直試圖利用這些寄生蟲來針對人類感染。早期使用天然噬菌體的努力結果不一，且在盤尼西林等抗生素成功後興趣減退。噬菌體研究人員現在不再依賴固定"雞尾酒"，而是開發方法將病毒定制為特定感染的治療手段——特別是那些每年導致數百萬人死亡的耐藥細菌感染。「這將是可持續的，並能避免大規模抗藥性，」比利時阿斯特麗德皇后軍醫院分子生物學家讓-保羅·皮爾奈說，「我們不想重蹈抗生素的覆轍。」
邦迪-德諾米團隊專注於感染綠膿桿菌的噬菌體，該菌株對抗生素具有重大抗藥性威脅。「我們從善於躲避限制酶、躲避CRISPR的噬菌體開始，」他說，這兩種是常見的細菌防禦機制，「然後測試那些噬菌體失敗的綠膿桿菌臨床分離株，並試圖弄清楚，是什麼阻止了噬菌體？」他的團隊在其他噬菌體中搜尋缺失的基因組分，旨在進行定向改造。
科羅拉多大學博爾德分校的亞倫·懷特利設想了一個噬菌體成為個人化醫療的未來。「我真的相信，」他說，「我們正在接近這樣一個時刻：某天早上，一位患有抗生素耐藥性感染的人走進醫院，我們當天下午就能對病原體進行測序，並打印出專門設計來對抗它的噬菌體。」