強化版「自然殺手」細胞可能成新型強力抗癌武器

強化版「自然殺手」細胞可能成新型強力抗癌武器 史丹福醫學團隊研發出一種強化「自然殺手細胞」的策略，轉化為能滲入實體腫瘤的組織居民形式。實驗顯示這些細胞能有效抑制多種腫瘤生長，特別是結合抗體治療時效果更強。相較於需個別製造的現有療法，此療法可批量化生產並冷凍儲存，成為現成藥物。研究團隊正準備進行人體 Phase I 臨床試驗，期望讓更多癌症患者受益於此細胞療法的進步，解決實體腫瘤難以治療的困境。 利用免疫系統進行細胞治療已改變血液和淋巴系統癌症的治療方式。然而，實體腫瘤由於難以讓免疫細胞進入且會釋放信號削弱周圍免疫力，始終較難治療。 史丹福醫學院及合作機構的研究人員現已開發出一種旨在克服這些障礙的策略。他們的方法將自然殺手細胞轉化為一種專門組織居民形式的免疫細胞，可移動至實體腫瘤並破壞癌細胞。 約翰·松伍博士表示：「我們證明這些組織居民自然殺手細胞滲入實體腫瘤的效果遠勝傳統自然殺手細胞。結果非常重現、顯著且清楚。」他是醫學學院的埃德華·C.與艾米·H.塞沃爾教授，也是上月發表在《科學轉譯醫學》雜誌上的研究資深作者。 該研究的聯合主導作者包括奧托耳鼻咽喉科前博士生妮娜·霍羅威茨博士、松伍實驗室的研究員伊姆蘭·穆罕默德博士以及資深科學家瓊·荷·辛博士。 自然殺手細胞對實體腫瘤展現希望 團隊在小鼠身上測試了這種實驗療法，發現經過修改的自然殺手細胞能減緩多種實體腫瘤的生長。當這些細胞與引導自然殺手細胞朝向癌細胞的抗體治療搭配時，效果會更強烈。 自然殺手細胞還提供重要的實用優勢。它們在從一個人傳移到另一個人時通常不會引發免疫反應。大多數目前的免疫細胞療法必須個別製造自患者自身的細胞，但基於這些修改後的自然殺手細胞的治療或許可以批量生產、冷凍並提供給許多患者使用。 「這幾乎是一種現成藥物，」松伍說。「它能使細胞療法對更廣泛的患者群更易得。」 為何組織居民免疫細胞至關重要 自然殺手細胞於 1970 年代被發現。其名稱來自它們快速識別和破壞異常細胞（包括癌細胞和病毒感染的細胞）的能力。與需要預先接觸特定目標的 B 細胞和 T 細胞等其他白血球不同，自然殺手細胞允許其快速反應。 歷史上，許多免疫學研究集中在血液循環中的免疫細胞，包括 B 細胞、T 細胞和自然殺手細胞。這些細胞遍佈全身尋找感染和疾病。然而，有些最終定居在組織內部並承擔適應當地環境的功能。 松伍表示：「很久以來，人類免疫學和疾病的研究都集中在血液免疫細胞上。隨著工具和生物信息學的進步，我們現在開始更多地關注組織內發生的事。對於大多數免疫細胞而言，組織才是真正發生戰鬥的地方。」 組織居民自然殺手細胞發現於皮膚、黏膜膜、肺部及肝臟等位置。科學家一直難以理解它們確切功能，因為早期研究產生了衝突結果。有些建議這些細胞是相對較弱的殺手甚至會抑制免疫活動，而其他人則發現它們非常有效地破壞目標細胞。 松伍說：「它們可能根據微環境和組織中的特定訊號採用不同功能，並分化成某種亞群。」 在有些情況下，免疫抑制性的組織居民自然殺手細胞是有益的。例如，在懷孕早期，子宮內膜中這些細胞有助於防止免疫系統攻擊胎兒細胞並支持胎盤生長。然而，癌症治療需要更具侵略性的類型。 找出正確的細胞配方 證據顯示存在兩種不同的組織居民自然殺手細胞形式，但研究人員尚未完全理解它們如何發展或行為為何如此不同。 為了調查此事，松伍團隊從人類血液捐者中分離出循環的自然殺手細胞，並暴露於不同組合的細胞訊號下。 一個重要成分為 TGF-b（轉化生長因子β）。這種信號蛋白由許多細胞類型產生，包括腫瘤細胞，在決定細胞如何發展方面發揮作用。然而，研究人員發現訊號的數量和持續時間至關重要。 松伍說：「這是一種像灰姑娘的故事，如果你只給予恰到好處的 TGF-b 訊號，自然殺手細胞就會變成具有對惡性細胞強毒性的組織居民。如果你給太多的 TGF-b，它們仍然是組織居民，但會受到抑制且功能失常，不會殺死目標。」他補充：「你需要它以恰當數量和適當方式呈現在自然殺手細胞面前。」 實驗表明 TGF-b 是將自然殺手細胞轉化為組織居民形式所必需的。但長期暴露產生了低效的殺手細胞。 不同的方法效果要好得多。研究人員短暫地讓自然殺手細胞暴露於壽命短的人類上皮腫瘤細胞，這些細胞提供了 TGF-b 的暫時爆發。這產生了對腫瘤具有強殺活性的組織居民自然殺手細胞。 與上皮腫瘤細胞的直接物理接觸也是必不可少的。僅僅將細胞放在附近是不夠的，表明還涉及額外的激活訊號。 松伍說：「這兩種組織居民自然殺手細胞群看起來非常相似，並且有一些相同的 requirements，但它們的功能似乎在光譜的相反兩端。」 什麼是最強殺手細胞的不同之處 團隊隨後詳細比較了這兩類組織居民自然殺手細胞。 這兩種類別都顯示表面蛋白 CD49a 和 CD103。然而，只有高有效率的抗癌殺死細胞表達 CD39。 較強的細胞也含有更多用來殺死目標的分子機械。這包括穿孔蛋白（在目標細胞上製造孔洞）以及透過那些開口傳遞的毒性分子粒線酶 A。 一旦研究人員確立了一種可靠的方法來生產更具侵略性的自然殺手細胞，他們測試了這些細胞進入腫瘤的能力。 在實驗室實驗中，修改後的細胞成功滲入培養皿中生長腫瘤器官體。當注射到小鼠體內時，它們在天數和週期內減緩了多種類型實體腫瘤的生長。這包括衍生自人類黑素瘤和頭頸部鱗狀細胞癌體的腫瘤。 最強結果是在修改後的自然殺手細胞與西妥昔單抗結合時產生，這是一種幫助標記某些癌細胞供免疫攻擊的單株抗體。 西妥昔獲準用於治療轉移性結直腸癌和晚期頭頸部鱗狀細胞癌，儘管松伍指出其單獨使用時效果並不太好。 單次劑量的組合療法在一個月內抑制小鼠腫瘤生長的效力遠勝任何單項治療。研究人員也未觀察到明顯的副作用。 「即使在第 30 天，當其他小鼠生病時，接受組合治療的小鼠看起來非常健康，」松伍說，但他警告不要過度推測從小鼠到人類的結果，並補充：「這僅是概念驗證。」 朝向現成細胞療法 松伍和同事現在正在準備 I 期臨床試驗以在患有晚期鱗狀細胞癌的民眾身上測試組合療法。預計年底前可開始，視食物與藥物管理局批准情況而定。 松伍還開發並申請了專利，生產和擴增大量經修改的技術上稱為細胞毒性組織居民自然殺手細胞的方法。 根據研究人員說法，從單一捐贈者收集的天然殺手細胞在兩週左右可提供約 20 劑治療量。 「它們將被冷凍保存，因此我們可以製作一批劑量並給予不同患者，」松伍說。「不會有延誤。」 俄亥俄州立大學和華盛頓大學醫學院的研究人員對這項工作有所貢獻。