翻轉抗癌邏輯：新型藥物剝奪腫瘤抗氧化防禦，中皮層癌試劑顯示顯著生存優勢

標題：翻轉抗癌邏輯：新型藥物剝奪腫瘤抗氧化防禦，中皮層癌試劑顯示顯著生存優勢 摘要：佛蒙特大學團隊在《自然通訊》發表研究，提出一種針對中皮層癌的新型治療策略。與傳統增加抗氧化劑不同，該策略通過阻斷癌細胞關鍵抗氧化酵素 PRX3，使其因過度氧化壓力而死亡。在英國進行的一期臨床試驗中，實驗性藥物 RSO-021 在 67% 的復發性中皮層癌患者中控制了疾病進展，且整體生存數據優於現有療法。該藥物透過局部給藥減少副作用，並可能兼具細胞毒性与免疫調節作用。研究正擴展至其他消化道癌症，並開發口服劑型，為難治性實體瘤提供新希望。 內文：美國佛蒙特大學團隊發表於《自然通訊》的最新研究，揭示了一種針對中皮層癌（Mesothelioma）的新型治療策略。與傳統試圖「增加」抗氧化劑以減少腫瘤損傷的思路相反，該研究團隊選擇「剝奪」癌細胞自身的抗氧化防禦機制，使其因過度氧化壓力而死亡。在由 RS Oncology 贊助的一期臨床試驗中，這種實驗性藥物在 67% 的復發性中皮層癌患者中控制了疾病進展，且部分患者的腫瘤出現縮小。對於台灣讀者而言，儘管中皮層癌在當地相對罕見，但此研究突破的「氧化還原平衡」機制及藥物遞送技術，可能為其他難以治療的實體瘤提供新的治療範式，特別是在免疫療法與化學治療效果有限的領域。 中皮層癌是一種罕見且具侵略性的癌症，主要與石棉暴露有關。吸入的石棉纖維會困在肺部，引發慢性發炎，數十年後可能導致癌症。全球每年約有 3 萬人診斷出此病，患者多為曾從事造船、煉油或石棉製造業的男性。由於診斷時多已晚期，治療選擇有限，中位生存期僅約 12 個月，五年存活率約 10%。佛蒙特大學教授 Brian Cunniff 指出，這是一種存在顯著未滿足醫療需求疾病。傳統治療如免疫療法和化療雖對部分患者有效，但難以控制病情。 研究的核心在於利用癌細胞自身的弱點。癌細胞為了應付高代謝產生的高濃度「活性氧物種」（ROS），會大量生產抗氧化酵素來保護自己，其中位於線粒體內部的過氧化物還原酶 3（PRX3）扮演關鍵角色。過去許多臨床試驗嘗試通過增加全身抗氧化劑來對抗癌症，但多告失敗，甚至有研究顯示這可能助長腫瘤生長。UVM 團隊反其道而行，決定阻斷 PRX3，使癌細胞因無法中和過量的活性氧而崩潰。由於癌細胞本身產生的 ROS 比正常細胞多，且 PRX3 在癌細胞中轉化速率較快，這種策略能更具選擇性地攻擊癌細胞，同時對健康組織影響較小。 該實驗性藥物名為 RSO-021，基於 RS Oncology 開發的天然抗生素 Thiostrepton 製成。這種藥物能失活 PRX3，導致過氧化氫在腫瘤細胞的線粒體內積累，最終引發細胞死亡。實驗室實驗證實，當完全刪除中皮層癌細胞系中的 PRX3 時，線粒體功能下降，細胞生長減緩，且在動物實驗中無法形成腫瘤。此外，其他研究顯示，在健康小鼠中消除 PRX3 並未產生不良影響，這解決了科學家長期以來對靶向線粒體可能損害正常細胞功能的疑慮。Gibson 表示，證據支持這種方法的可行性，因為小鼠在缺乏 PRX3 的基因下仍能正常發展和運作。 臨床試驗於 2022 至 2023 年間在英國進行，受 MHRA（英國藥品與醫療產品監管機構）監督。藥物通過置入胸部的導管直接輸送至腫瘤部位，這利用了約 90% 的中皮層癌患者因「胸水」（Pleural effusions）而需置管排液的現狀。局部給藥能將藥物濃度集中在腫瘤附近，減少全身性副作用。在一期試驗中，15 名復發性中皮層癌患者接受治療，在 90 毫克的劑量下達到了安全性和耐受性目標，且無患者因藥物死亡。研究人員在患者組織中檢測到藥物命中了預期的生物目標，證實了其在人體腫瘤中的機制與實驗室觀察一致。 【解讀】雖然平均無進展生存期為 4.2 個月，與現有治療相當，但整體生存數據顯示出顯著優勢。Cunniff 稱此結果為潛在的「遊戲改變者」，認為整體生存數據非常有希望，並期待在更多患者中持續驗證。研究結果還暗示 RSO-021 可能不僅直接殺死癌細胞，還能改變腫瘤周圍的免疫環境，增強免疫系統對腫瘤的攻擊或控制能力。這種雙重機制——細胞毒性與免疫調節——可能是其表現優於單一機制療法的關鍵。二期臨床試驗已完成，研究人員預計今年將在全球腫瘤學會議上發表結果。 目前，研究正朝多個方向擴展。UVM 與 RS Oncology 正與英國萊斯特大學等機構合作，開發第二代 PRX3 抑制劑，以改善溶解度，未來可能發展成口服藥丸，便於給藥並擴大適用範圍。同時，Gibson 正在啟動針對腹膜惡性腫瘤（包括中皮層癌、胃癌及其他消化道癌症）的研究，與 UVM 癌症中心的外科腫瘤學家 Conor O'Neill 合作。Cunniff 表示，相信這種機制可應用於其他癌症。儘管中皮層癌在亞洲相對罕見，但此研究展示的「以毒攻毒」式抗氧化策略，為難以治療的實體瘤提供了新的科學依據，值得醫療界關注其後續在三、四期試驗中能否證實生存優勢，以及其對其他類型癌症的廣泛適用性。